Willem de Sitter est le fils d'un juge Néerlandais, président de la cour, à Arnhem aux Pays-Bas.
C'est dans cette ville qu'il y fait ses premières années d'études. Il s'inscrit plus tard à l'Université de Groningen, en physique mathématique pour y préparer un doctorat, qu'il fera sur les lunes de Jupiter.
De 1897 à 1899, il travaille à l'Observatoire royal de Cape Town, en Afrique du Sud, avec David Gill. Puis, il revient à Groningen où il travaille avec Kapteyn jusqu'en 1908.
Le 6 Décembre 1898 de Sitter épouse Eleonora Suermondt à Cape Town en Afrique du Sud. Eleonora est née à Surabaya, dans les Indes néerlandaises et elle travaille comme enseignante.
En 1908, il est nommé professeur à l'Université de Leiden et de 1919 jusqu'à sa mort, il sera directeur de l'Observatoire de Leiden.
En 1913, il produit un argumentaire fondé sur l'observation des systèmes d'étoiles doubles qui prouve que la vitesse de la lumière est indépendante de la vitesse de la source. Ce fût l'un des premiers physiciens à s'intéresser à la
En 1919, De Sitter travaille directement avec Arthur Eddington pour préparer l'expédition qui consiste à mesurer la déviation gravitationnelle des rayons lumineux passant près du Soleil, lors d'une éclipse totale. De Sitter, contrairement à Einstein, soutient que la relativité laisse entendre que l'univers est en expansion. Ce n'est que plus tard, qu'Einstein admet l'idée. En fait, Einstein avait introduit la constante cosmologique en 1917 pour répondre à la question embarrassante « pourquoi l'univers ne s'effondre pas sous l'attraction gravitationnelle ».
Cette constante plutôt arbitraire, introduite par Einstein, n'était pas nécessaire. Einstein a déclaré plus tard, "c'est la plus grande erreur de ma vie."
Cependant de Sitter essaya de répandre la théorie dans les milieux scientifiques, principalement par la parution de trois articles sur "La théorie de la gravitation d'Einstein et ses conséquences astronomiques", parus en 1916 et en 1917.
C'est dans le troisième article qu'il introduit ce qui deviendra "l'univers de De Sitter". Selon W. De Sitter, la relativité générale peut servir à montrer que l'univers est en expansion. Einstein prédisait, au contraire, un univers statique. Suite à l'interprétation que donne Edwin Powell Hubble des spectres des galaxies lointaines, Einstein se range du côté de Willem De Sitter. Les travaux ultérieurs de De Sitter, joints à ceux de Lemaître, d'Eddington et de Gamow ont donné naissance à la cosmologie moderne.
Une des œuvres importantes de De Sitter, est la publication d'un article qu'il écrit avec Albert Einstein en 1932, dans lequel les scientifiques proposent qu'il devait y avoir dans l'univers une grande quantité de matière qui n'émettait pas de lumière. Cette matière est désignée aujourd'hui, la matière sombre ou matière noire. De Sitter est célèbre aussi, pour ses travaux sur la planète Jupiter. Le cratère de Sitter sur la Lune et l'astéroïde (1686) De Sitter portent son nom.
Willem De Sitter meurt d'une pneumonie à l'âge de 62 ans, en 1934.